Cibler les voies p53 : mécanismes, structures et avancées thérapeutiques

Transduction du signal et thérapie ciblée volume 8, Numéro d'article : 92 (2023) Citer cet article

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Le suppresseur de tumeur TP53 est le gène le plus fréquemment altéré dans les cancers humains et constitue un axe majeur de la recherche en oncologie. La protéine p53 est un facteur de transcription qui peut activer l'expression de plusieurs gènes cibles et joue un rôle essentiel dans la régulation du cycle cellulaire, de l'apoptose et de la stabilité génomique. Elle est largement considérée comme la « gardienne du génome ». De plus en plus de preuves ont montré que p53 régule également le métabolisme cellulaire, la ferroptose, le microenvironnement tumoral, l'autophagie, etc., qui contribuent tous à la suppression de la tumeur. Les mutations de TP53 altèrent non seulement sa fonction suppresseur de tumeur, mais confèrent également des propriétés oncogènes aux mutants p53. Étant donné que p53 est muté et inactivé dans la plupart des tumeurs malignes, il constitue une cible très attractive pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux. Cependant, jusqu'à récemment, p53 était considérée comme une cible « inmédicamentable » et peu de progrès ont été réalisés avec les thérapies ciblées sur p53. Nous proposons ici une revue systématique des divers mécanismes moléculaires de la voie de signalisation p53 et de l’impact des mutations TP53 sur la progression tumorale. Nous discutons également des caractéristiques structurelles clés de la protéine p53 et de son inactivation par des mutations oncogènes. De plus, nous passons en revue les efforts qui ont été déployés dans les thérapies ciblées sur p53 et discutons des défis rencontrés lors du développement clinique.

Le gène suppresseur de tumeur TP53 est le gène le plus fréquemment muté dans les tumeurs humaines.1,2 Le processus de développement tumoral est fortement lié aux dysfonctionnements provoqués par les mutations TP53.3,4 La protéine p53 fonctionne principalement comme un facteur de transcription, qui régule un large éventail de diverses voies, telles que l’arrêt du cycle cellulaire, la réparation de l’ADN, l’apoptose cellulaire, l’autophagie et le métabolisme1,5,6 et détermine si les cellules meurent dans des conditions de stress. Au fil des années, un nombre croissant d’études ont révélé la complexité et la connectivité de la voie p53 et, par extension, son rôle dans l’homéostasie métabolique, le microenvironnement immunitaire, la biologie des cellules souches, etc. Cependant, le mutant p53 peut modifier la liaison spécifique à l'ADN, perturber la conformation spatiale de la protéine et la thermostabilité de la protéine, et entraîner un dysfonctionnement de l'activité de p53.7,8,9,10

La fréquence élevée des mutations de TP53 dans les tumeurs et sa fonction intrinsèque de suppresseur de tumeur en font une cible très prometteuse pour le traitement des tumeurs. Cependant, la spécificité de la structure de p5311,12, la surface lisse sans poche idéale de liaison au médicament13 et la difficulté de restaurer la fonction de p53 ont bloqué la recherche sur les médicaments contre p53 pendant des décennies. Néanmoins, les chercheurs croient toujours que cette cible difficile à traiter peut être combattue et ont réalisé certains progrès ces dernières années. Dans cette revue, nous visons à fournir un résumé complet de la fonction biologique de p53, de la voie de signalisation de p53, des caractéristiques structurelles de la protéine p53, ainsi que des progrès réalisés dans les thérapies ciblées sur p53.

Le gène TP53 est situé sur le bras court du chromosome 17 (17p13.1) et code pour une protéine comportant 393 résidus d'acides aminés. p53 a été initialement identifié comme une protéine hôte qui se liait au grand antigène T 40 du virus simien dans des cellules viralement transformées,14 et a été nommé p53 en 1979 parce que son poids moléculaire s'est avéré être d'environ 53 kilodaltons (kDa) dans l'analyse par électrophorèse sur gel de polyacrylamide SDS15 ( Fig. 1). Le poids moléculaire réel de p53 est de 43,7 kDa, en raison du grand nombre de résidus proline dans la protéine qui ont ralenti sa migration sur électrophorèse sur gel de polyacrylamide SDS. On pensait initialement que TP53 était un oncogène, et des niveaux élevés de p53 conféraient un potentiel tumorigène significatif aux fibroblastes embryonnaires de rat.16,17 Des études ultérieures ont conduit à un changement dans la reconnaissance de TP53. L'ADNc p53 initial a été synthétisé en utilisant l'ARNm de cellules tumorales comme modèle, et l'ADNc p53 obtenu par la suite à partir de cellules normales n'a pas transformé les cellules, mais a plutôt inhibé la croissance des cellules tumorales.18 Dans les cellules tumorales, le gène TP53 est souvent muté ou perdu en raison à la délétion du chromosome 17, alors que dans les cellules normales, le gène est intact.19,20 Lorsqu'une mutation faux-sens dans TP53 se produit, la protéine p53 obtenue favorise la transformation tumorigène.21,22 Les souris knock-out TP53 ont une forte probabilité de développer des tumeurs.23 La surexpression de le gène TP53 de type sauvage dans les cellules a efficacement supprimé les effets transformateurs exercés sur les cellules par ces oncogènes, tels que le gène MYC et le gène RAS.22,24 Cette série d'études a renversé le paradigme établi du TP53, qui est depuis devenu l'un des gènes suppresseurs de tumeurs les plus étudiés.