Séquençage génomique intégré dans la leucémie myéloïde chronique (MBC) en crise blastique myéloïde

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 12816 (2022) Citer cet article

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La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un modèle de leucémogenèse dans lequel les mécanismes moléculaires exacts sous-jacents à la crise blastique restent encore inexplorés. L’étude actuelle a identifié plusieurs résultats importants communs et rares dans la LMC de crise blastique myéloïde (MBC-CML) à l’aide du séquençage génomique intégré, couvrant toutes les classes de gènes impliqués dans le modèle de leucémogenèse. Un séquençage génomique intégré via le séquençage de l'exome entier (WES), le séquençage des chromosomes et de l'ARN a été réalisé sur les échantillons de sang périphérique de trois patients atteints de LMC dans la crise blastique myéloïde. Un pipeline de filtrage interne a été appliqué pour évaluer des variantes importantes dans les gènes liés au cancer. Des directives standard d'interprétation des variantes ont été utilisées pour l'interprétation des résultats potentiellement importants (PIF) et des résultats potentiellement exploitables (PAF). La variation mononucléotidique (SNV) et l'analyse de petits InDel par WES ont détecté seize PIF affectant les cinq classes connues de gènes leucémogènes dans les tumeurs malignes myéloïdes, y compris les composants de la voie de signalisation (ABL1, PIK3CB, PTPN11), les facteurs de transcription (GATA2, PHF6, IKZF1, WT1), régulateurs épigénétiques (ASXL1), gènes suppresseurs de tumeurs et réparation de l'ADN (BRCA2, ATM, CHEK2) et composants du spliceosome (PRPF8). Ces variantes affectent les gènes impliqués dans la prolifération, l’auto-renouvellement et la différenciation des cellules souches leucémiques. Les deux patients n°1 et n°2 présentaient des variantes faux-sens connues exploitables sur ABL1 (p.Y272H, p.F359V) et des variantes de décalage de cadre sur ASXL1 (p.A627Gfs*8, p.G646Wfs*12). Les variantes GATA2-L359S chez le patient n°1, PTPN11-G503V et IKZF1-R208Q chez le patient n°3 étaient également des PAF. Le séquençage de l’ARN a été utilisé pour confirmer toutes les variantes identifiées. Chez le patient n°3, le séquençage des chromosomes a révélé de multiples délétions pathogènes dans les bras courts et longs du chromosome 7, affectant au moins trois gènes leucémogènes critiques (IKZF1, EZH2 et CUX1). La délétion importante découverte sur le bras court du chromosome 17 chez le patient n°2 a également entraîné la délétion du gène TP53. Le séquençage génomique intégré combiné au séquençage de l’ARN peut découvrir et confirmer avec succès un large éventail de variantes, des SNV aux CNV. Cette stratégie peut constituer une méthode efficace pour identifier des résultats exploitables et comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à la MBC-CML, ainsi que pour fournir des informations supplémentaires sur les bases génétiques de la MBC-CML et sa gestion à l'avenir.

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un modèle unique d'évolution du cancer et est classée comme une tumeur myéloproliférative triphasique sur la base de ses caractéristiques cliniques et pathologiques. Les cellules souches de leucémie précancéreuse (LSC) sont en fait générées dans la moelle osseuse par des processus de mutagenèse inconnus1,2. À cette étape, la maladie peut rester indétectable pendant une décennie ou plus. D’autres processus oncogènes provoquent le développement des LSC en cellules progénitrices de la leucémie (LPC)3. Les altérations leucémogènes affectent principalement cinq classes de protéines régulatrices : les composants de la voie de signalisation, les facteurs de transcription (TF), les régulateurs épigénétiques (ER), les gènes suppresseurs de tumeurs (TSG) et les composants du spliceosome4.

Sans interventions thérapeutiques ou en cas de résistance aux médicaments, la LMC évoluera vers une phase accélérée (AP) puis vers une phase de leucémie aiguë appelée phase blastique ou crise blastique5. Même avec l’avènement du traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase, la survie en phase blastique est inférieure à 12 mois. En général, la crise blastique dans la leucémie myéloïde chronique reste une maladie mortelle6,7.

Au cours de la dernière décennie, grâce au séquençage massivement parallèle (MPS) ou au séquençage de nouvelle génération (NGS), la vision génomique multidimensionnelle avec une résolution plus élevée du profilage moléculaire est devenue possible8. Il a été démontré que la combinaison des données de séquençage de l'exome, du génome et de l'ARN9, appelée séquençage intégratif10,11,12, ouvre la voie à une meilleure compréhension des mécanismes et de la pathogenèse du cancer et peut potentiellement améliorer la prise en charge clinique et trouver de nouvelles cibles thérapeutiques, notamment dans le domaine du cancer. patients en phase avancée13.