Stoke Therapeutics traite les maladies rares du SNC avec de l'ARN

Grâce à son approche exclusive TANGO (Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output), Stoke Therapeutics développe des oligonucléotides antisens (ASO) pour restaurer les niveaux de protéines de manière sélective.

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Pendant des décennies, Adrian Krainer, professeur au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), a étudié les mécanismes d’épissage de l’ARN, comment ils se détériorent dans le cancer et les maladies génétiques, et comment corriger un épissage défectueux. Le laboratoire de Krainer a découvert qu'il est possible de stimuler la production de protéines en modifiant l'épissage de l'ARNm grâce à l'introduction dans les cellules de morceaux d'ARN chimiquement modifiés appelés oligonucléotides antisens (ASO).

Fin 2016, l’une de ces molécules, le nusinersen (vendu par Biogen sous la marque Spinraza), est devenue le premier médicament approuvé par la FDA pour traiter l’amyotrophie spinale (AMS) par injection dans le liquide entourant la moelle épinière. Nusinersen a été conçu et testé pendant plusieurs années sur des modèles de souris SMA par Krainer et ses collègues du CSHL, dans le cadre d'une collaboration de longue date avec des développeurs de médicaments dirigés par Frank Bennett PhD chez Ionis Pharmaceuticals.

Deux ans plus tôt, en 2014, Krainer a cofondé Stoke Therapeutics (Nasdaq : STOK) avec Isabel Aznarez, PhD, pour utiliser leur science révolutionnaire ciblant l'épissage pré-ARNm pour développer des médicaments de précision qui traitent les maladies génétiques. Basée à Boston, Stoke Therapeutics est une société de biotechnologie axée sur la régulation positive de l'expression des protéines avec des médicaments à base d'ARN. En utilisant une approche exclusive TANGO (Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output), Stoke développe des ASO pour restaurer les niveaux de protéines de manière sélective.

L'objectif initial de Stoke comprend les haploinsuffisances et les maladies du système nerveux central et de l'œil, bien que la preuve de concept de son approche exclusive ait été démontrée dans d'autres organes, tissus et systèmes. Le premier composé de Stoke, STK-001, fait l'objet d'essais cliniques pour le traitement du syndrome de Dravet, une épilepsie génétique grave et progressive. Le syndrome de Dravet est l'une des nombreuses maladies causées par une haplo-insuffisance (dans laquelle une perte d'environ 50 % des niveaux normaux de protéines provoque la maladie).

Stoke poursuit également le développement du STK-002 pour traiter l'atrophie optique autosomique dominante (ADOA), le trouble héréditaire du nerf optique le plus courant. En août 2022, Stoke a inscrit le premier patient ADOA dans une étude clinique prospective de deux ans.

GEN Edge a interviewé le PDG et directeur Edward M. Kaye, MD, pour savoir comment il a été intégré à l'équipe de direction de Stoke Therapeutics et les derniers progrès de l'entreprise dans le traitement des maladies génétiques rares avec des ASO.

Bord GEN :Edward, qu'est-ce qui vous a poussé à faire partie de Stoke Therapeutics ?

Edouard Kaye : J'ai travaillé avec Adrian sur le programme Spinraza lorsque je travaillais avec Genzyme. J'ai appris à le connaître en tant que scientifique et j'ai respecté son travail. Il m'a appelé et m'a dit que nous avions une nouvelle société intéressée par la régulation positive des protéines par épissage d'ARN. J’ai réalisé qu’il s’agissait d’une approche fascinante pour réguler positivement les protéines.

La plupart des gens ont pensé à réguler positivement les protéines à l’aide de l’ARN messager (ARNm). L’ARNm suscite beaucoup d’intérêt en raison du développement d’un vaccin avec Moderna. Mais ce qui est compliqué avec l’ARNm, c’est qu’il se décompose immédiatement : toutes ces endonucléases le décomposent. Le faire livrer dans une cellule pour exprimer une protéine était un défi. Cela a fonctionné pour des choses comme les vaccins parce que les lymphocytes l’ont immédiatement adopté. Cependant, d’autres indications étaient beaucoup plus difficiles. Certes, la thérapie génique est un moyen de réguler positivement une protéine manquante de façon permanente. Néanmoins, le défi consiste à fournir la quantité exacte de protéines dans les bonnes cellules en utilisant le nombre actuel de capsides et nos mécanismes de thérapie génique.

C’est une bonne approche pour corriger les maladies autosomiques dominantes, où il manque 50 % des protéines (haploinsuffisance). En tant que neurologue pédiatrique et généticien biochimique, c’était quelque chose qui m’avait bloqué. La plupart des maladies sur lesquelles nous avons travaillé étaient des maladies récessives. Chez Genzyme, nous avons évité les maladies dominantes ! Mais il existe désormais une approche permettant de titrer la quantité exacte de protéines. Nous pouvons le faire passer de 50 % à 100 % et, espérons-le, restaurer cette protéine et avoir un effet biologique sur la maladie. C’était une opportunité intéressante de s’attaquer à un ensemble de maladies auparavant difficiles.